São Nicolau liegt im Norden des Archipels zwischen den Inseln São Vicente und Sal auf einem gemeinsamen Tiefseesockel mit den unbewohnten Inseln Santa Luzia, Raso und Branco und der Insel São Vicente. Es entsteht so ein vergleichsweise flaches und fischreiches Meeresbecken zwischen den genannten Inseln auf der ansonsten recht tiefen (5.300 m) Kapverdischen Meeresschwelle.

Höchste Erhebung ist der Monte Gordo (1.312 m), ein jüngerer ebenmäßiger Vulkankegel mit runder Kuppe. Das gebirgige Zentrum der Insel empfängt unregelmäßig Niederschläge, während die niedrigen Küstenregionen und ausgreifenden Halbinseln wüstenartig trocken sind. Nur in Fajã kann dank eines Süßwasserstollens in nennenswertem Umfang Bewässerungs-Landwirtschaft betrieben werden.

Die Distrikt-Stadt Vila da Ribeira Brava wird inzwischen in Einwohnerzahl und wirtschaftlicher Bedeutung von der im Süden gelegenen Hafen- und Fischerstadt Tarrafal de São Nicolau überholt.

Entdeckt wurde die Insel am 6. Dezember 1460 durch den Genueser Kapitän Antonio da Noli, der sie im Auftrag Heinrichs des Seefahrers für die portugiesische Krone in Besitz nahm. Eine stabile Besiedlung durch Sekundärkolonisation von den südlichen Inseln und neue Einwanderer aus Madeira und Portugal folgte erst im 18. Jahrhundert. Historisch spielte die Insel eine große Rolle durch das 1866 eröffnete Priesterseminar, das älteste in Westafrika, zu dem auch eine weltliche Schule gehörte. Zu den ehemaligen Seminaristen zählen die größten Literaten und Künstler des Archipels des 19. und 20. Jahrhunderts, Wegbereiter der kapverdischen Identität und Unabhängigkeit. Der historische Stadtkern von Vila da Ribeira Brava gruppiert sich um die Bischofskirche Igreja Matriz de N. Senhora do Rosário, die früher größte Kirche Westafrikas, sowie das Geburtshaus des Dichters José Lopes da Silva (Pseudonym: Gabriel Mariano, * 18. Mai 1928, † 18. Februar 2002). Auf der anderen Talseite liegt das als Museum renovierte Seminar-Gymnasium.

Heute leben etwa 12.700 Einwohner auf der Insel, weitaus weniger als vor den verheerenden Dürre- und Hungerkatastrophen der 1940er Jahre, als ein großer Teil der Bevölkerung verhungerte oder nach São Tomé und Príncipe emigrierte.